Isatuximab come terapia iniziale per il trattamento dell'amiloidosi AL ad alto rischio

ID studio #: NCT04754945

condizione: AL Amiloidosi

stato: reclutamento

scopo:

Questo studio di fase I studia gli effetti collaterali di isatuximab e per vedere come funziona nel trattamento di pazienti con amiloidosi delle catene leggere delle immunoglobuline ad alto rischio (amiloidosi AL). Isatuximab è un anticorpo monoclonale che può interferire con la capacità delle cellule tumorali di crescere e diffondersi.

intervento: Bortezomib, ciclofosfamide, desametasone, isatuximab

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04754945

ultimo aggiornamento: 22 Febbraio 2024

data d'inizio: 28 aprile 2021

completamento previsto: 21 settembre 2026

ultimo aggiornamento: 19 Maggio 2023

fase di sviluppo: Fase 1

taglia / iscrizione: 25

descrizione dello studio: OBIETTIVI PRIMARI:

Testare la sicurezza e la fattibilità del trattamento farmacologico a base di isatuximab.
Valutare l'efficacia preliminare di un approccio slow-go nei pazienti affetti da amiloide AL ad alto rischio.

TRATTAMENTO DI STUDIO

Ogni paziente inizia ricevendo un trattamento di intensità crescente per l'amiloidosi AL fino alla massima tolleranza, e successivamente il mantenimento con Isatuximab per un periodo specificato.

Tutti i pazienti riceveranno Isatuximab (settimanalmente x 4, poi a settimane alterne) più desametasone 4 mg PO/IV giorni alla settimana. Se si tollera Isatuximab/Dex4 (il primo momento per l'escalation di C1D15), aggiungere Velcade a 1 mg/m2 SQ settimanalmente. Se si tollera Isa/Vel1.0/Dex4 (il primo momento per l'escalation di C2D1), aumentare il desametasone a 12 mg a settimana. Se si tollera Isa/Velcade1.0/Dex12 (il primo momento per l'escalation di C3D1), aumentare Velcade a 1.3 mg/m2 SQ. Se si tollera Isa/Velcade1.3/Dex12 (il primo momento per l'escalation di C4D1), aggiungere 300 mg di ciclofosfamide EV settimanalmente. Se si tollera Isa/Velcade1.3/Cy300/Dex12 (il primo momento per aumentare C5D1), aumentare la ciclofosfamide a 400 mg EV settimanali. Se si tollera Isa/Velcade1.3/Cy400/Dex12 (il primo momento per l'escalation di C6D1), aumentare la ciclofosfamide a 500 mg EV settimanali.

Tolleranza determinata dal paziente che non raggiunge un'escalation che limita la tossicità E approvazione da parte del paziente di aumentare la dose.

I pazienti ricevono quindi desametasone e isatuximab come trattamento di mantenimento due volte al mese per 12 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

risultati primari:

• Proporzione senza eventi
  Un evento è definito come l'interruzione dello studio a causa di tossicità, morte o progressione della malattia. Gli eventi includono fuori studio a causa di tossicità, morte o progressione. Il tasso sarà calcolato con un esatto intervallo di confidenza del 95% utilizzando la popolazione valutabile per l'efficacia.
• A 3 mesi
  

risultati secondari:

• Percentuale di risposta ematologica completa
  Fino a 19 mesi

criterio di inclusione:

Criterio di inclusione:

Diagnosi istopatologica dell'amiloidosi basata sul rilevamento mediante immunoistochimica (IHC) e microscopia a luce polarizzata di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto colorati con rosso Congo in un organo diverso dal midollo osseo, aspetto caratteristico al microscopio elettronico o spettrometria di massa. In particolare per i soggetti di sesso maschile di età pari o superiore a 70 anni che hanno solo coinvolgimento cardiaco e soggetti di origine africana, si raccomanda la tipizzazione mediante spettrometria di massa dell'amiloide AL in una biopsia tissutale per escludere altri tipi di amiloidosi come l'amiloidosi legata all'età o l'amiloidosi ereditaria ( mutazione ATTR)

Deve avere evidenza di amiloidosi AL ad alto rischio definita come una delle seguenti in qualsiasi momento entro i 6 mesi precedenti il ​​consenso:

Indicatori basati su biomarcatori di malattia grave: NT-proBNP> 8500 ng/L OPPURE hs-cTnT> = 50 ng/L
BUMC 2019 fase 3b che richiede sia TnI > 0.1 ng/mL che BNP > 700 pg/mL
Mayo 2012 stage 4 che include ciascuno dei seguenti a) cTnT >= 0.025 ng/mL o hs-cTnT >= 40 ng/mL; b) NT-proBNP >= 1800 pg/mL; e c) dFLC >= 180 mg/L
Ipotensione significativa correlata all'amiloide AL (pressione sanguigna sistolica [SBP] < 100 mm Hg o ipotensione ortostatica sintomatica definita come una diminuzione della pressione sanguigna sistolica in posizione eretta di > 20 mm Hg nonostante la gestione medica [fludrocortisone, midodrina, ecc.] in assenza di volume esaurimento)
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
Conta piastrinica >= 50,000 e indipendente dalla trasfusione piastrinica per 1 settimana prima dello screening
Clearance della creatinina stimata >= 20 mL/min/1.73 m^2 come definito dall'equazione di collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI)
Bilirubina totale < 1.5 x limite superiore di normalità istituzionale (IULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, nel qual caso bilirubina totale = < 2 x IULN
Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x IULN
Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 30%
Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10 - 14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del farmaco in studio. Gli effetti della terapia del protocollo sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, FCBP e gli uomini devono concordare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo il completamento della terapia del protocollo. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante lo stesso periodo in cui devono accettare di usare la contraccezione. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Una donna in età fertile (FCBP) è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi
Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

criteri di esclusione: criteri:

> 1 linea di terapia precedente
Refrattari a qualsiasi inibitore del proteasoma
Precedente esposizione di anticorpi CD38

Esclusioni cardiache:

Soggetti con anamnesi di tachicardia ventricolare sostenuta TRANNE nei pazienti con pacemaker/defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)
Intervallo QT al basale corretto dall'algoritmo di correzione della frequenza istituzionale (es. intervallo QT corretto dalla formula di Bazett [QTc]B o intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia [QTcF]) > 500 msec TRANNE nei pazienti con pacemaker
Neuropatia sensoriale periferica di grado 2 o superiore
Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia più lungo
Ipersensibilità o storia di intolleranza a steroidi, mannitolo, amido pregelatinizzato, sodio stearil fumarato, istidina (come base e sale cloridrato), arginina cloridrato, poloxamer 188, saccarosio o uno qualsiasi degli altri componenti della terapia in studio che non sono suscettibili di premedicazione con steroidi e anti-H2 o vieterebbero ulteriori trattamenti con questi agenti
Positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) TRANNE se il paziente soddisfa tutte le seguenti condizioni: CD4 > 350 cellule/mm3, carica virale non rilevabile, mantenuto in un regime terapeutico moderno utilizzando agenti che non interagiscono con il CYP (es. escluso ritonavir) e nessuna sindrome da immunodeficienza acquisita non trattata definire infezioni opportunistiche
Sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) TRANNE i soggetti con infezione risolta (ossia, i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'antigene core dell'epatite B [antiHBc] e/o agli anticorpi dell'antigene di superficie dell'epatite B [antiHBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando -misurazione della reazione a catena della polimerasi a catena (PCR) dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Saranno esclusi coloro che risultano positivi alla PCR. I soggetti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione per l'HBV (positività antiHBs come unico marker sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione per l'HBV, non devono essere testati per l'HBV DNA mediante PCR
Sieropositivo per l'epatite C TRANNE nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come senza viremia per almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale
Sindrome da polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee (POEMS), amiloidosi wild type o mutata (ATTR) e macroglobulinemia di Waldenstrom
Allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali, ialuronidasi, proteine ​​umane o loro eccipienti (fare riferimento alla brochure sperimentale [IB]) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi
Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi trattamento diretto con plasmacellule, radioterapia, plasmaferesi o intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1 dello studio. I pazienti possono ricevere una terapia concomitante con corticosteroidi a basso dosaggio (p. es., prednisone fino a ma non più di 10 mg per bocca al giorno o equivalente) per la gestione dei sintomi e le condizioni di comorbidità
Condizione medica o malattia concomitante (p. es., infezione attiva che richiede il trattamento con un antibiotico parenterale, tubercolosi attiva, ecc.) che espongono un rischio eccessivo per il paziente o possono interferire con la compliance o l'interpretazione dei risultati dello studio
Si sa o si sospetta che non sia in grado di attenersi al protocollo dello studio (ad es. alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto abbia una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del soggetto (es. compromettere il suo benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia del protocollo ha il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento del protocollo della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Donne che pianificano una gravidanza 1 anno dopo l'interruzione della ciclofosfamide o 3 mesi dopo l'interruzione dell'isatuximab

sponsor: Emory University

contatti: Craig C. Hofmeister, MD, MPH, 404-778-1900, [email protected]

investigatori: Craig C Hofmeister, MD, MPH, Emory University

sedi dei centri di prova:

• Stati Uniti, California
  University of California
  Sandy Wong, dottore in medicina
  
  
• Stati Uniti, Georgia
  Ospedale universitario Emory/Winship Cancer Institute
  di Shondolyn C. Richburg, 404-778-3612, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Georgia
  Ospedale universitario di Emory Midtown
  di Shondolyn Richburg, 404-778-3612, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Michigan
  Istituto per il cancro di Karmanos
  Jeffrey Zonder, medico
  
  
• Stati Uniti, New York
  Columbia University
  Suzanne Lentzsch, MD, PhD
  
  
• Stati Uniti, Texas
  UT Southwestern
  Ankit Kasangra, medico