A Multiple-Dose Study in Subjects With Cardiac AL and ATTR amyloidosis to Assess the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of AT-02 followed by a 2 year open label study in patients with cardiac AL and ATTR

ID studio #: NCT05521022

condizione: amiloidosi; Sistemico

stato: reclutamento

scopo:

AT-02 is a monoclonal antibody that is being developed to treat systemic amyloidosis by attaching to and stimulating the removal of amyloid fibrils. The goal of this study is to evaluate the safety and tolerability of multiple doses of AT-02 in patients with Cardiac AL and ATTR amyloidosis, and to assess clinical activity. Patients who participate in the Phase 1 part of the study will receive 2 infusions of AT-02 over 4 weeks, [SG1] with a follow-up at week 8. All participants will receive AT-02.

intervento: AT-02, AT-02 (placebo)

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05521022

ultimo aggiornamento: 16 aprile 2024

data d'inizio: 1 settembre 2022

completamento previsto: 1 Marzo 2024

ultimo aggiornamento: Gennaio 30, 2024

fase di sviluppo: Fase 1

taglia / iscrizione: 100

descrizione dello studio: L'amiloidosi sistemica è una malattia incurabile e circa il 20% dei pazienti con coinvolgimento cardiaco o renale avanzato va incontro a morte prematura (<1 anno). Nonostante i recenti progressi negli inibitori del proteasoma, nelle chemioterapie e nelle immunoterapie che colpiscono le plasmacellule hanno notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti con amiloidosi sistemica, la sopravvivenza mediana rimane bassa, circa cinque anni.

AT-02 (INN: non ancora disponibile) è un anticorpo monoclonale (mAb) glicoproteico simile all'immunoglobulina 1 (IgG1) ricombinante, umanizzato, a lunghezza intera, in fase di sviluppo per il trattamento dell'amiloidosi sistemica.

Si tratta di uno studio di Fase 1 in tre parti progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di dosi singole crescenti di AT-02 in volontari sani (HV) e in soggetti con amiloidosi sistemica (SA) e per valutare la sicurezza, la tollerabilità e PK di dosi multiple di AT-02 in soggetti con amiloidosi sistemica.

La Parte 1 è uno studio di incremento della dose in doppio cieco, monocentrico e a dosaggio crescente nell’HV per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell’AT-02. Volontari sani di età compresa tra 18 e 56 anni saranno arruolati nello studio della Parte 1.

La parte 2 è uno studio in aperto con incremento della dose singolo crescente in soggetti con amiloidosi sistemica per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica dell'AT-02 e per identificare una dose massima tollerata (MTD). I soggetti con SA di età superiore a 18 anni saranno coinvolti nello studio della Parte 2.

La parte 3 è uno studio in aperto, a dosi ascendenti multiple e con incremento della dose in soggetti affetti da amiloidosi sistemica per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica, la farmacocinetica e l'attività clinica di dosi multiple di AT-02. I soggetti con SA ≥18 e ≤85 anni saranno coinvolti nello studio della Parte 3.

risultati primari:

• Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) dal giorno 1 alla fine dello studio (EOS).
  La sicurezza sarà valutata mediante revisione dei parametri clinici di laboratorio e dell'incidenza e della gravità dei TEAE (classificati utilizzando i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 5).
• Fino a 57+/-7 giorni
  Incidenza di tossicità dose-limitanti (DLT) in soggetti con amiloidosi sistemica.
  Una DLT è definita come qualsiasi TEAE correlato con un grado ≥ 5.0 CTCAE versione 3 del National Cancer Institute (NCI) che rappresenta anche uno spostamento rispetto allo stato clinico basale di >1 grado NCI CTCAE.
• Fino a 85+/-7 giorni
  Incidenza e frequenza di valori dei parametri di laboratorio clinici anomali e clinicamente significativi.
  
• Fino a 85+/-7 giorni
  Incidenza degli anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento (ADA)
  Il numero e la percentuale di soggetti che sviluppano ADA rilevabile saranno riepilogati per coorte di dose.
• Fino a 85+/-7 giorni
  

risultati secondari:

• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni
• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni
• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni
• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni
• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni
• Determinare il profilo di farmacocinetica plasmatica (PK) dell'AT-02
  Fino a 85+/-7 giorni

criterio di inclusione:

Criterio di inclusione:

Criteri di ammissibilità per volontari sani:

I volontari sani possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Comprendere le procedure dello studio e essere in grado di fornire il consenso informato firmato
Maschio o femmina di età compresa tra >18 e <56 anni.
Disposti e in grado di rispettare il presente protocollo e il consenso informato e di essere disponibili per l'intera durata dello studio.
Disponibilità ad astenersi dall'alcol e da attività fisica intensa (ad esempio, sollevamento pesi intenso o insolito, corsa, ciclismo, ecc.) da 48 ore prima della somministrazione del trattamento in studio fino alla dimissione dall'unità clinica e prima di ogni visita ambulatoriale.
In buona salute generale, determinata da nessun risultato clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore derivante dall'anamnesi, dall'esame fisico, dall'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), dai risultati di laboratorio clinici e dai segni vitali allo screening e al check-in dell'unità di Fase 1.
Ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 compreso.

Donne in età fertile (WOCBP)

Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio.
Le WOCBP che non hanno esclusivamente relazioni omosessuali devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte del partner. partner femminile, durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

Donne in postmenopausa:

a) Le donne in postmenopausa di età inferiore a 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel siero > 40 mIU/ml per confermare la menopausa

Donne in età non fertile (WONCBP) e partecipanti di sesso femminile con partner maschi vasectomizzati:

a) Il WONCBP deve accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti sessuali) oppure i partner maschi dei partecipanti al WONCBP devono indossare un preservativo per proteggersi dal trasferimento dell'intervento in studio attraverso i fluidi corporei durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento di studio.

Partecipanti maschi:

I partecipanti di sesso maschile devono informare le loro partner sessuali femminili che sono WOCBP dei requisiti contraccettivi del protocollo e sono tenuti ad aderire all'uso della contraccezione con il proprio partner.
I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali femminili che sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso del preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della donna partner, durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile con partner potenzialmente in postmenopausa di età inferiore a 55 anni devono utilizzare il preservativo a meno che lo stato postmenopausale del loro partner non sia stato confermato dal livello di FSH.
I partecipanti di sesso maschile in relazioni omosessuali o in relazioni con WONCBP devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti) o utilizzare un preservativo per prevenire l'esposizione del partner all'intervento in studio attraverso l'eiaculato/liquido seminale durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni. giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

Criteri di ammissibilità per la Parte 2 Soggetti con amiloidosi sistemica

I soggetti con amiloidosi sistemica possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Comprendere le procedure dello studio e essere in grado di fornire il consenso informato firmato
Maschio o femmina di età ≥18 e ≤80 anni.
Punteggio del Mini Mental Status Exam (MMSE) >27 (solo soggetti di età >55 anni).

Ha una diagnosi confermata di AL, ATTR o altra forma di amiloidosi sistemica, sulla base di uno qualsiasi dei seguenti:

Una conferma istologica con una biopsia contenente depositi di materiale birifrangente verde mela, materiale congofilo o altra colorazione dell'amiloide (cioè tioflavina T o blu alcian solfato) con immunoistochimica di conferma, spettrometria di massa o identificazione di una variante genetica amiloidogenica;
Screening genetico con presenza di patologia correlata all'amiloide; O
Studio di imaging specifico per l'amiloide (ad es. Scintigrafia ossea ed ecocardiogramma/RMC compatibile con ATTR amiloide cardiaca).
I soggetti con amiloidosi sistemica AL devono aver raggiunto una risposta parziale (VGPR) o una risposta completa (CR) ematologica molto buona in base alla loro valutazione più recente (ad esempio, differenza nelle catene leggere libere <40 mg/L) ed entro 12 mesi dallo screening e potrebbero ricevere daratumumab di mantenimento.
I soggetti con amiloidosi sistemica ATTR possono ricevere un silenziatore della TTR (ad esempio, inotersen, vutrisiran o patisiran) o uno stabilizzatore (ad esempio, tafamadis o diflunisal), ma non entrambi.

Donne in età fertile (WOCBP):

Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio.
Le WOCBP che non hanno esclusivamente relazioni omosessuali devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte del partner. partner femminile, durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

Donne in età non fertile (WONCBP) e partecipanti di sesso femminile con partner maschi vasectomizzati:

Il WONCBP deve accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti sessuali) oppure i partner maschi dei partecipanti al WONCBP devono indossare un preservativo per proteggersi dal trasferimento dell'intervento in studio attraverso i fluidi corporei durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dello studio intervento.
Le donne in postmenopausa devono avere un livello sierico documentato di FSH > 40 mIU/ml allo screening per confermare la menopausa.

Partecipanti maschi:

I partecipanti di sesso maschile devono informare le loro partner sessuali femminili che sono WOCBP dei requisiti contraccettivi del protocollo e sono tenuti ad aderire all'uso della contraccezione con il proprio partner.
I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali femminili che sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso del preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della donna partner, durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile in relazioni omosessuali o in rapporti con WONCBP, devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti) o utilizzare un preservativo per prevenire l'esposizione del partner all'intervento in studio attraverso l'eiaculato/liquido seminale durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

Criteri di ammissibilità per la Parte 3 Soggetti con amiloidosi sistemica

I soggetti con amiloidosi sistemica possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Comprendere le procedure dello studio e essere in grado di fornire il consenso informato firmato.
Maschio o femmina di età ≥18 e ≤85 anni.
Ha una diagnosi confermata di cardiomiopatia ATTR (ATTR-CM), AL o altra forma di amiloidosi sistemica
Evidenze imaging di depositi di amiloide negli organi.
Per i soggetti con cardiomiopatia ATTR, è richiesto il test genetico che confermi l'ATTR wild-type o l'identificazione di una variante genetica amiloidogenica. Se il test genetico non è stato eseguito prima dello screening, il test può essere ordinato durante lo screening
I soggetti con cardiomiopatia ATTR possono ricevere un silenziatore della TTR (ad esempio, inotersen, vutrisiran o patisiran) o uno stabilizzatore (ad esempio, tafamadis o diflunisal), ma non entrambi.

I soggetti con amiloidosi sistemica AL possono ricevere daratumumab di mantenimento e devono riceverlo

Hanno ottenuto una risposta parziale (VGPR) o una risposta completa (CR) ematologica molto buona in base alla valutazione più recente (ad esempio, differenza nelle catene leggere libere <40 mg/L) entro 12 mesi dallo screening o
Ha ottenuto una risposta ematologica parziale, è in condizioni stabili (definite come >6 mesi senza progressione clonale o amiloidotica dell'organo), non riceve terapia diretta sulle plasmacellule (PCD) e non si prevede che richieda terapia PCD per la durata dello studio.

Donne in età fertile (WOCBP):

Le donne WOCBP devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
Non deve allattare, allattare o pianificare una gravidanza durante il periodo di studio.
Le WOCBP che non hanno esclusivamente relazioni omosessuali devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso di un preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte del partner. partner femminile, durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

Donne in età non fertile (WONCBP) e partecipanti di sesso femminile con partner maschi vasectomizzati:

Il WONCBP deve accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti sessuali) oppure i partner maschi dei partecipanti al WONCBP devono indossare un preservativo per proteggersi dal trasferimento dell'intervento in studio attraverso i fluidi corporei durante il periodo di trattamento e per almeno 105 giorni dopo l'ultima dose dello studio intervento.
Le donne in postmenopausa devono avere un livello sierico documentato di FSH > 40 mIU/ml allo screening per confermare la menopausa.

Partecipanti maschi:

I partecipanti di sesso maschile devono informare le loro partner sessuali femminili che sono WOCBP dei requisiti contraccettivi del protocollo e sono tenuti ad aderire all'uso della contraccezione con il proprio partner.
I partecipanti di sesso maschile con partner sessuali femminili che sono WOCBP devono accettare di rimanere astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi adeguati, definiti come l'uso del preservativo da parte del partner maschile combinato con l'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace da parte della donna partner, durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile non devono donare lo sperma per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
I partecipanti di sesso maschile in relazioni omosessuali o in relazioni con WONCBP devono accettare di rimanere in astinenza (evitare completamente i rapporti) o utilizzare un preservativo per prevenire l'esposizione del partner all'intervento in studio attraverso l'eiaculato/liquido seminale durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni. giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.

sponsor: Attralus, Inc.

contatti: Scott Stephens, Marina militare, 3212287400, [email protected]

sedi dei centri di prova: Stati Uniti, Australia

• Stati Uniti, Kansas
  Cuore e vascolare del Midwest
  Vasvi Singh, dottor, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Maryland
  Johns Hopkins
  Joban Vaishnav, Dott. [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Ohio
  Cleveland Clinic
  Mazen Hanna, il Dott. [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Oregon
  OHSU (Università della salute e della scienza dell'Oregon)
  Ahmad Masri, Dott. [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Pennsylvania
  Centro medico presbiteriano Penn
  Brian Drachman, dottor, [email protected]
  
  
• Australia, Queensland
  Ospedale Princess Alexandra
  Dariusz Korczyk, Dott
  
  
• Australia, Queensland
  Q-Pharm Pty Ltd
  Riccardo Amico
  
  
• Australia, Australia Meridionale
  Flinders Medical Center
  Giuseppe Selvanayagam
  
  
• Australia, Vittoria
  Ospedale di Box Hill
  Simon Gibbs
  
  
• Australia, Australia occidentale
  Ospedale Reale di Perth
  Graham Hillis