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Stabilizzazione della transtiretina mediante AG10 nella cardiomiopatia amiloide sintomatica da transtiretina

informazione chiave

fonte: Journal of American College of Cardiology

Anno: 2019

autori: Giudice DP, Heitner SB, Falk RH, Maurer MS, Shah SJ, Witteles RM, Grogan M, Selby VN, Jacoby D, Hanna M, Nativi-Nicolau J, Patel J, Rao S, Sinha U, Turtle CW, Fox JC.

riassunto / abstract:

Sfondo:

L'amiloidosi da transtiretina (TTR) è una malattia sottodiagnosticata causata dalla destabilizzazione della TTR a causa di mutazioni patogene o invecchiamento. Sia le mutazioni patogene che quelle protettive illuminano i meccanismi della malattia e i potenziali interventi. AG10 è uno stabilizzatore orale selettivo della TTR in fase di sviluppo per la cardiomiopatia da amiloidosi da transtiretina (ATTR-CM) che imita una mutazione protettiva della TTR.

Obiettivi:

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di AG10 in pazienti ATTR-CM con insufficienza cardiaca cronica sintomatica.

Metodi:

ATTR-CM, soggetti di classe funzionale da II a III della New York Heart Association (n = 49, mutanti o wild-type) sono stati randomizzati 1: 1: 1 a AG10 400 mg, AG10 800 mg o placebo due volte al giorno per 28 giorni. La sicurezza e la tollerabilità sono state valutate in base a criteri clinici e di laboratorio. Sono stati misurati i livelli plasmatici di AG10. La stabilità del TTR è stata valutata in base ai cambiamenti nel TTR sierico e 2 test ex vivo stabiliti (esclusione della sonda fluorescente e Western blot).

risultati:

Il trattamento con AG10 è stato ben tollerato, ha raggiunto le concentrazioni plasmatiche target e ha dimostrato una stabilizzazione quasi completa del TTR. La stabilizzazione del TTR era più completa e meno variabile alla dose più alta con stabilizzazione mediante esclusione della sonda fluorescente del 92 ± 10% (media ± DS) al minimo e del 96 ± 9% al picco (entrambi p <10-12 vs. placebo). Il TTR sierico medio è aumentato del 36 ± 21% e del 51 ± 38% rispettivamente a 400 e 800 mg (entrambi p <0.0001 vs. placebo). La TTR sierica al basale nei soggetti trattati era inferiore al normale nell'80% dei soggetti mutanti e nel 33% dei soggetti wild-type. Il trattamento con AG10 ha ripristinato il TTR sierico al range normale in tutti i soggetti.

Conclusioni:

AG10 ha il potenziale per essere un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti con ATTR-CM. È in corso una sperimentazione di fase 3. (Studio di AG10 nella cardiomiopatia amiloide; NCT03458130).

DOI: 10.1016 / j.jacc.2019.03.012

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