fonte: Il New England Journal of Medicine

Anno: 2018

autori: Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Planté-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceição I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF , Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T

riassunto / abstract:

Sfondo:

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina è causata da varianti patogene a singolo nucleotide nel gene che codifica per la transtiretina (TTR) che inducono il ripiegamento errato della transtiretina e la deposizione sistemica di amiloide. L'accumulo progressivo di amiloide porta alla disfunzione multiorgano e alla morte. Inotersen, un oligonucleotide antisenso modificato con 2′-O-metossietile, inibisce la produzione epatica di transtiretina.

Metodi:

Abbiamo condotto uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 15 mesi, di fase 3 su inotersen in adulti con amiloidosi ereditaria da transtiretina di stadio 1 (il paziente è ambulatoriale) o di stadio 2 (il paziente è ambulatoriale con assistenza) con polineuropatia. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 2: 1, a ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di inotersen (300 mg) o placebo. Gli endpoint primari erano la variazione del punteggio di compromissione della neuropatia modificato + 7 (mNIS + 7; intervallo, da -22.3 a 346.3, con punteggi più alti che indicavano una funzione più scarsa; variazione minima clinicamente significativa, 2 punti) e la variazione del punteggio sul Questionario sulla neuropatia diabetica Norfolk (QOL-DN) riportato dal paziente (intervallo, da -4 a 136, con punteggi più alti che indicano una qualità di vita peggiore). Una diminuzione dei punteggi indicava un miglioramento.

risultati:

Un totale di 172 pazienti (112 nel gruppo inotersen e 60 nel gruppo placebo) hanno ricevuto almeno una dose di un regime di prova e 139 (81%) hanno completato il periodo di intervento. Entrambe le valutazioni di efficacia primarie hanno favorito inotersen: la differenza nella variazione media dei minimi quadrati dal basale alla settimana 66 tra i due gruppi (inotersen meno placebo) è stata di -19.7 punti (intervallo di confidenza al 95% [CI], da -26.4 a -13.0; P <0.001) per mNIS + 7 e -11.7 punti (95% CI, da -18.3 a -5.1; P <0.001) per il punteggio Norfolk QOL-DN. Questi miglioramenti erano indipendenti dallo stadio della malattia, dal tipo di mutazione o dalla presenza di cardiomiopatia. Ci sono stati cinque decessi nel gruppo inotersen e nessuno nel gruppo placebo. Gli eventi avversi gravi più frequenti nel gruppo inotersen sono stati glomerulonefrite (in 3 pazienti [3%]) e trombocitopenia (in 3 pazienti [3%]), con un decesso associato a uno dei casi di trombocitopenia di grado 4. Successivamente, tutti i pazienti hanno ricevuto un monitoraggio potenziato.

Conclusioni:

Inotersen ha migliorato il decorso della malattia neurologica e la qualità della vita nei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina. La trombocitopenia e la glomerulonefrite sono state gestite con un monitoraggio potenziato.

organizzazione: Indiana University School of Medicine, USA; Università Federale di Rio de Janeiro, USA; Harvard Medical School, USA; Johns Hopkins University, USA; Mayo Clinic, USA; Università della California, USA; Université Paris Est, Francia; Istituto per la ricerca neurologica Raúl Carrea, Argentina; Università di Pavia, Italia; Ospedale AACD (Associazione per l'assistenza ai bambini disabili), Brasile; Columbia University Medical Center e Mount Sinai Medical Center, USA; University College London-National Amyloidosis Centre, Regno Unito; Sistema sanitario dell'Università della Pennsylvania, USA; Centre Hospitaliere Universitaire Bicêtre, AP-HP, Francia; Oregon Health and Science University, USA; Centro Hospitalar Lisboa Norte-Hospital de Santa Maria, Portogallo; Centro ospedaliero di Porto, Portogallo; Universitätsklinikum Münster, Germania; Universitat de Barcelona, ​​Spagna; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Spagna; Auckland City Hospital, Nuova Zelanda; Ionis Pharmaceuticals, USA

DOI: 10.1056 / NEJMoa1716793

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