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Il ruolo del dominio 3 di Gelsolin nell'amiloidosi familiare (tipo finlandese)

informazione chiave

fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences

Anno: 2019

autori: [ PubMed ] [ Cross Ref ] Zorgati H, Larsson M, Ren W, Sim IL, Gettemans J, Grimes JM, Lee W, Robinson RC

riassunto / abstract:

Nella malattia amiloidosi familiare, tipo finlandese (FAF), nota anche come amiloidosi AGel (AGel), il meccanismo mediante il quale mutazioni puntiformi nella proteina gelsolina che separa l'actina regolata dal calcio portano alla scissione della furina non è compreso nella proteina intatta. Qui, forniamo una caratterizzazione strutturale e biochimica delle varianti FAF. Le strutture cristallografiche a raggi X delle gelsoline mutanti FAF dimostrano che le mutazioni non interrompono in modo significativo le conformazioni prive di calcio della gelsolina. 
 

Studi di diffusione dei raggi X a piccolo angolo (SAXS) indicano che i mutanti del sito di legame del calcio FAF sono più lenti da attivare, mentre G167R è efficiente quanto il tipo selvatico. Studi di regolazione dell'actina delle gelsoline al pH della scissione della furina (6.5) mostrano che le gelsoline mutanti sono funzionali, suggerendo che adottano anche conformazioni attive relativamente normali.

La delezione dei domini di gelsolina porta alla sensibilizzazione alla scissione della pelliccia e il legame del nanobody protegge dalla scissione della pelliccia. Questi dati indicano instabilità nel secondo dominio della gelsolina (G2), poiché la perdita o il guadagno delle interazioni stabilizzanti G2 influisce sull'efficienza della scissione da furina. Per dimostrare questo principio, abbiamo progettato mutazioni non FAF in G3 che interrompono l'interfaccia G2-G3 nella struttura attivata dal calcio. Questi mutanti hanno portato ad un aumento della scissione della furina.

Abbiamo effettuato simulazioni di dinamica molecolare (MD) sui frammenti di gelsolina FAF e mutanti G2-G3 non FAF. Tutti i mutanti hanno mostrato un aumento della distanza tra il centro di massa dei 2 domini (G2 e G3). Poiché G3 copre il sito di scissione della furina su G2 nella gelsolina attivata dal calcio, ciò suggerisce che la destabilizzazione di questa interfaccia è un passaggio critico nella scissione.

organizzazione: Istituto di biologia molecolare e cellulare, Agenzia per la scienza, la tecnologia e la ricerca, Singapore; Università Nazionale di Singapore, Singapore; Università di Nanchino, Cina; Istituto di bioinformatica, Agenzia per la scienza, la tecnologia e la ricerca (A * STAR), Singapore; Ghent University, Belgio; Università di Oxford, Regno Unito; Diamond Light Source Ltd, Regno Unito; Istituto di scienza e tecnologia Vidyasirimedhi, Thailandia; Università di Okayama, Giappone

DOI: 10.1073 / pnas.1902189116

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