Venetoclax, MLN9708 (Ixazomib Citrate) e desametasone per il trattamento dell'amiloidosi da catene leggere recidivante o refrattaria

ID studio #: NCT04847453

condizione: AL Amiloidosi

stato: reclutamento

scopo:

This phase I/Ia trial finds the best dose and side effects of venetoclax given in combination with ixazomib citrate and dexamethasone in treating patients with light chain amyloidosis that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory) and who have an abnormal genetic change [translocation t(11;14)]. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Ixazomib citrate is in a class of medications called proteasome inhibitors. It works by helping to kill cancer cells. Anti-inflammatory drugs such as dexamethasone reduce inflammation by lowering the body’s immune response and are used with other drugs in the treatment of some types of cancer. Combination therapy with venetoclax, ixazomib citrate and dexamethasone may be effective in treatment of relapsed or refractory light chain amyloidosis.

intervento: Biospecimen Collection, Bone Marrow Aspiration and Biopsy, Computed Tomography, Dexamethasone, Ixazomib Citrate, Magnetic Resonance Imaging, Positron Emission Tomography, Transabdominal Ultrasound, Venetoclax, X-Ray Imaging

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04847453

ultimo aggiornamento: 22 Febbraio 2024

data d'inizio: 3 Agosto 2022

completamento previsto: 30 settembre 2024

ultimo aggiornamento: Gennaio 22, 2024

fase di sviluppo: Fase 1

taglia / iscrizione: 24

descrizione dello studio: OBIETTIVI PRIMARI:

I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrato) e desametasone quando usati in combinazione.

II. Determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase II (RP2D) di venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrato) e desametasone quando usati in combinazione.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Osservare e registrare l'attività antitumorale. II. Ottenere una stima preliminare dell'attività anti-amiloidosi delle catene leggere (AL) valutata in base all'incidenza della risposta ematologica completa (CR) e della risposta ematologica complessiva (risposta parziale [PR], risposta parziale molto buona [VGPR] e CR).

III. To estimate the organ-specific response rates, among patients with measurable organ disease, using standard criteria.

IV. To estimate progression free survival.

OBIETTIVI ESPLORATIVI:

I. Valutare l'espressione di BCL-2, BCL-XL e MCL-1 sulla superficie delle plasmacellule di pazienti affetti da AL.

II. To describe the immune profile in the peripheral blood of patients with AL before and during treatment with venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrate), and dexamethasone at multiple time points.

III. To estimate hematologic response rates using mass spectrometry to detect persistence of a monoclonal protein in the serum and urine.

IV. Caratterizzare il genotipo delle plasmacellule CD138+ in pazienti con AL e t(11;14) e confrontare i risultati con quelli di pazienti con mieloma multiplo e t(11;14) come riportato in studi precedenti.

V. Determinare la presenza di malattia residua minima mediante Next Generation Sequencing (NGS) nei pazienti che hanno ottenuto una CR ematologica.

DESCRIZIONE: Questo è uno studio di incremento della dose di venetoclax e ixazomib citrato.

Patients receive venetoclax orally (PO) once daily (QD) on days 1-28, ixazomib citrate PO on days 1, 8 and 15, and dexamethasone PO on days 1, 8, 15 and 22. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patients may undergo x-ray imaging and abdominal ultrasound during screening. Patients undergo bone marrow biopsy and/or aspiration as well as blood sample collection throughout the study. Patients may undergo computed tomography (CT) scans, and/or magnetic resonance imaging (MRI), and/or positron emission tomography (PET) scans throughout the study.

After completion of study treatment, patients are followed every 1-3 months until disease progression or death.

risultati primari:

• Incidenza di eventi avversi
  La tossicità sarà valutata secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0.
• Fino a 30 giorni
  Dose massima tollerata
  Defined as the dose for which the isotonic estimate of the toxicity rate is closest to the target toxicity rate.
• Fino alla fine del ciclo 1
  Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D)
  Si baserà sulla valutazione delle tossicità durante il ciclo 1 che soddisfano i criteri per le tossicità dose-limitanti (DLT).
• Fino alla fine del ciclo 1
  

risultati secondari:

• Tasso di risposta globale (risposta ematologica completa)
  Dopo i cicli 3, 6, 9 e 12 e successivamente ogni 6 mesi fino a 2.5 anni

criterio di inclusione:

Criterio di inclusione:

Histologically-proven systemic anti-light chain amyloidosis (AL) confirmed by positive Congo red staining with green birefringence on polarized light microscopy and evidence of a measurable clonal disease that requires active treatment. An underlying plasma cell disorder can be identified by one of the following: clonal plasma cells in the bone marrow (BM), monoclonal protein in the serum or urine, or abnormal free light chain ratio. For patients who are African-American or males >= 70 years with isolated cardiac involvement, mass spectrometry must be performed to confirm subtyping
Presence of t(11;14) by fluorescence in situ hybridization (FISH) on bone marrow biopsy, either confirmed at screening or documented with a prior biopsy
Patient requires therapy, as determined by the treating physician, following at least one line of treatment (No limit on the number of prior treatments)
Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di venetoclax in combinazione con MLN9708 (ixazomib citrato) e desametasone in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
Leucociti >= 3,000/mcL
Conta assoluta dei neutrofili >= 1,000/μL. Lo screening della conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere indipendente dal supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti e granulociti/macrofagi (G-CSF e GM-CSF) per almeno 1 settimana e dal G-CSF pegilato per almeno 2 settimane
Piastrine >= 75,000/mcL. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento nello studio
Bilirubina totale = < 1.5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale
Creatinine Calculated clearance >= 15 mL/min using Cockcroft-Gault equation
Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

AL Amyloidosis Cardiac Risk stage I, II or IIIa disease based on the 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

Staging system defined by: NT-proBNP cut off of < 332 pg/mL and troponin I cut-off of < 0.10 ng/mL (in the absence of troponin T, troponin I >= 0.1 ng/mL can be used) as thresholds for stages I, II and III; NT-proBNP < 8500 pg/ml for stage IIIa

Stadio I, entrambi sotto soglia;

Stage I: Zero markers above threshold: NT-proBNP < 332 ng/L AND troponin T (TnT) =< 0.035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L AND TnI =< 0.1 ng/mL

Stadio II, troponina o NT-proBNP (ma non entrambi) sopra la soglia;

Stage II: One marker above threshold: NT-proBNP >= 332 ng/L OR TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L OR TnI >= 0.1 ng/mL
Stadio III, entrambi sopra la soglia;

Stage IIIa, both over threshold but NT-proBNP =< 8500 pg/ml

Stage IIIa: Two markers above threshold: NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8,500 ng/L AND TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8,500 ng/L AND TnI >= 0.1 ng/mL
Stage IIIb: Two markers above threshold: NT-proBNP > 8,500 ng/L AND TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP > 8,500 ng/L AND TnI >= 0.1 ng/mL
Aspettativa di vita >= 3 mesi
Carico plasmacellulare =< 60%
Absence of bone lesions and other end organ disease consistent with multiple myeloma (patients with plasma cell burden between 10 and 60% without end organ disease can be included)
Malattia misurabile di amiloidosi AL come definita da almeno uno dei seguenti: 1) proteina monoclonale sierica o urinaria >= 500 mg/dl mediante elettroforesi proteica, o 2) catena leggera libera nel siero >= 20 mg/l con una kappa anomala: rapporto lambda o differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) >= 20 mg/L

Non sono noti gli effetti di MLN9708 (ixazomib citrato), venetoclax e desametasone sulla gravidanza umana o sullo sviluppo dell'embrione o del feto. Pertanto, le pazienti di sesso femminile che partecipano a questo studio devono evitare di rimanere incinte e i pazienti di sesso maschile devono evitare di mettere incinta una partner femminile. Le pazienti di sesso femminile non sterilizzate appartenenti alla fascia di età riproduttiva e i pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante periodi definiti durante e dopo il trattamento in studio, come specificato di seguito.

Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare 1 dei seguenti requisiti:

In postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, oppure
Surgically sterile, or
Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, oppure
Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici, postovulativi] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)

I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, in stato postvasectomia) devono accettare 1 dei seguenti:

Praticare un'efficace contraccezione di barriera durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, oppure
Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa sia in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
Left ventricular ejection fraction >= 35% by echocardiogram.
Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con capacità decisionale ridotta (IDMC) che hanno a disposizione un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) e/o un familiare

criteri di esclusione: criteri:

Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico importante o radioterapia nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio. Se il campo radioterapico interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione del MLN9708 (ixazomib citrato)
Patients who have had anti-plasma cell therapy within 4 weeks (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) prior to entering the study
Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè, presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio
Patients with central nervous system involvement
History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to venetoclax, MLN9708 (ixazomib citrate) (including boron or boron-containing products) or dexamethasone
Inibitori forti o moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazolo, verapamil), o forti induttori del CYP3A (es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni), o induttori moderati del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, etavirina ) dovrebbe essere evitato
Venetoclax should be administered using caution with substrates or inhibitors of P-glycoprotein (P-gp)
Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione grave o sistemica in corso o attiva (entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio), infezione attiva da virus dell'epatite B o C, ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o infarto del miocardio (negli ultimi 6 mesi)
Pazienti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
Le pazienti di sesso femminile che stanno allattando o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening sono escluse da questo studio perché MLN9708 (ixazomib citrato) è un inibitore del proteasoma con potenziali effetti embrio-letali e un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi in lattanti secondari al trattamento della madre con MLN9708 (ixazomib citrato). I pazienti devono interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con MLN9708 (ixazomib citrato) e fino a quando non siano trascorsi 90 giorni dall'ultima dose. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708 (ixazomib citrato), inclusa difficoltà a deglutire
Peripheral neuropathy that is >= grade 3, or grade 2 with pain on clinical examination during the screening period
Pazienti che sono stati precedentemente trattati con MLN9708 (ixazomib citrato). Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con venetoclax
Pazienti senza malattia misurabile mediante catena leggera libera nel siero, picco M nel siero o proteina monoclonale nelle urine
Patients with New York Heart Association classification III/IV. Patients with advanced cardiac amyloidosis, Mayo stage IIIB based on European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement with NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
Pazienti con diarrea di grado 3 o peggiore

sponsor: National Cancer Institute (NCI)

investigatori: Michael A Rosenzweig, Centro oncologico completo della Città della Speranza LAO

sedi dei centri di prova:

• Stati Uniti, California
  Centro oncologico completo della Città della Speranza LAO
  Michael A. Rosenzweig, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, California
  Centro oncologico della Città della Speranza
  Site Public Contact, 800-826-4673, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, California
  Centro oncologico completo Davis dell'Università della California
  Site Public Contact, 916-734-3089
  
  
• Stati Uniti, Georgia
  Ospedale universitario Emory/Winship Cancer Institute
  Site Public Contact, 404-778-1868
  
  
• Stati Uniti, Maryland
  Centro per il cancro della Johns Hopkins University/Sidney Kimmel
  Site Public Contact, 410-955-8804, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Massachusetts
  Boston Medical Center Boston
  Site Public Contact, 617-638-8265
  
  
• Stati Uniti, Massachusetts
  Istituto per il cancro Dana-Farber
  Site Public Contact, 877-442-3324
  
  
• Stati Uniti, New York
  Montefiore Medical Center-Einstein Campus
  Site Public Contact, 718-379-6866, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, New York
  Centro Medico Montefiore-Ospedale Weiler
  
  
• Stati Uniti, New York
  Centro Medico Montefiore – Campus Moses
  Site Public Contact, 718-379-6866, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Ohio
  Centro oncologico completo della Ohio State University
  Site Public Contact, 800-293-5066, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Pennsylvania
  Istituto per il cancro dell'Università di Pittsburgh (UPCI)
  Site Public Contact, 412-647-8073
  
  
• Stati Uniti, Utah
  Huntsman Cancer Institute/Università dello Utah
  Site Public Contact, 888-424-2100, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Virginia
  Centro per il cancro dell'Università della Virginia
  Site Public Contact, 434-243-6303, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Virginia
  Università della Virginia Commonwealth/Centro oncologico Massey
  Site Public Contact, [email protected]