Amiloidosi cardiaca subclinica da transtiretina nei portatori di TTR V122I

ID studio #: NCT05489549

condizione: Amiloidosi ereditaria, amiloidosi cardiaca, amiloidosi familiare, correlata alla transtiretina (ATTR) Cardiomiopatia amiloide familiare, mutazione del gene della transtiretina

stato: reclutamento

scopo:

Circa 1.5 milioni dei 44 milioni di neri negli Stati Uniti sono portatori della sostituzione valina-isoleucina nella posizione 122 (V122I) nella proteina transtiretina (TTR). Praticamente esclusiva dei neri, questa è la causa più comune di amiloidosi cardiaca ereditaria (hATTR-CA) in tutto il mondo. hATTR-CA porta al peggioramento dell'insufficienza cardiaca (HF) e alla morte prematura. Fortunatamente, le nuove terapie che stabilizzano il TTR migliorano la morbilità e la mortalità nell’hATTR-CA, soprattutto se prescritte nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, l’hATTR-CA viene spesso diagnosticato in uno stadio avanzato e gli strumenti diagnostici convenzionali non hanno la specificità diagnostica per individuare precocemente la malattia.

Gli obiettivi generali di questo studio sono determinare la presenza di hATTR-CA subclinica e identificare biomarcatori che indicano la progressione dell'amiloide nei portatori di TTR V122I. L'ipotesi centrale di questa proposta è che hATTR-CA abbia un lungo periodo di latenza che verrà rilevato attraverso l'imaging subclinico dell'amiloidosi e la fenotipizzazione dei biomarcatori.

L'ipotesi centrale sarà testata perseguendo 2 obiettivi specifici: Obiettivo 1) determinare l'associazione dello stato di portatore di TTR V122I con l'evidenza CMRI di infiltrazione di amiloide; Obiettivo secondario 1) determinare l'associazione dello stato di portatore di TTR V122I con la riserva cardiaca; Obiettivo 2) determinare l'associazione tra biomarcatori specifici dell'amiloide e lo stato di portatore di TTR V122I; e Sottoobiettivo 2) determinare l'associazione di biomarcatori specifici dell'amiloide con parametri basati sull'imaging e valutare la loro utilità diagnostica per identificare hATTR-CA subclinica. Nell'Obiettivo 1, il CMRI verrà utilizzato per confrontare i parametri associati all'infiltrazione cardiaca di amiloide tra una coorte di portatori di TTR V122I senza scompenso cardiaco formata da test genetici a cascata e controlli non portatori abbinati per età, sesso e razza. Per l'obiettivo secondario 1, un sottocampione di portatori e controlli non portatori arruolati nell'obiettivo 1 sarà sottoposto a un nuovo esercizio CMRI per misurare e confrontare la riserva cardiaca sistolica e diastolica. L'obiettivo 2 prevede la misurazione e il confronto di biomarcatori specifici dell'amiloide nei portatori di TTR V122I senza scompenso cardiaco con campioni abbinati a non portatori (entrambi dall'obiettivo 1) e individui con hATTR-CA V122I sintomatico provenienti dai nostri centri clinici. Questi biomarcatori rilevano e quantificano diversi processi di amiloidogenesi del TTR e includono TTR circolante, proteina legante il retinolo 4, stabilità cinetica del TTR e oligomeri di TTR mal ripiegati. L'obiettivo secondario 2 stabilirà il ruolo di questi biomarcatori nel rilevare prove di imaging della malattia subclinica hATTR-CA.

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05489549

ultimo aggiornamento: 22 Febbraio 2024

data d'inizio: 21 Novembre 2022

completamento previsto: 30 Giugno 2027

ultimo aggiornamento: 1 Agosto 2023

taglia / iscrizione: 500

risultati primari:

• (Obiettivo 1) Evidenza di infiltrazione di amiloide misurata mediante ECV
  L’espansione dell’ECV rappresenta l’espansione interstiziale dovuta all’infiltrazione di amiloide e livelli maggiori possono distinguere l’amiloidosi da altre cardiomiopatie ipertrofiche e correlarsi con la gravità della malattia da amiloidosi cardiaca.
• Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
  (Sotto-obiettivo 1) Δ indice del volume sistolico (ΔSVi)
  Misureremo e confronteremo il ΔSVi (%) dal riposo al picco di stress nei portatori di TTR V122I e nei controlli non portatori. I partecipanti si eserciteranno all'interno del foro del magnete utilizzando un ergometro compatibile con la RM con resistenza elettronica regolabile (Ergospect Cardio-Stepper, Ergospect). L'imaging cardiaco verrà eseguito a riposo e durante l'esercizio al 25% (bassa intensità), 50% (intensità moderata) e 66% (intensità elevata) del ritmo di lavoro massimo previsto. I carichi di lavoro verranno mantenuti per circa 5 minuti in ciascuna fase: 3 minuti per raggiungere uno stato stazionario fisiologico e quindi 2 minuti per l'acquisizione delle immagini.
• Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
  

risultati secondari:

• (Obiettivo 1) Potenziamento tardivo del gadolinio
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Mappatura nativa di T1 e T2
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Intensità del segnale T1 post-gadolinio
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Imaging cinematografico cardiaco ad alta risoluzione per la morfologia cardiaca
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Imaging cine cardiaco ad alta risoluzione per la funzione sistolica globale come frazione di eiezione
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Imaging cine cardiaco ad alta risoluzione per la funzione sistolica globale come variazione dell'area frazionaria
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Imaging cinematografico cardiaco ad alta risoluzione per la funzione sistolica globale tramite un nuovo tracciamento delle caratteristiche
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Imaging cinematografico cardiaco ad alta risoluzione per la funzione diastolica globale tramite un nuovo tracciamento delle caratteristiche.
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) Ceppo del VS derivante dall'etichettatura dei tessuti mediante risonanza magnetica
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) MRI a contrasto di fase per valutare la funzione diastolica mediante misurazione della velocità di afflusso mitralico.
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Obiettivo 1) MRI a contrasto di fase per valutare la funzione diastolica calcolando la velocità di deformazione E/e'.
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza)
• (Sotto-obiettivo 1) Indice del volume telediastolico (EDVi, ml/m2) in tutte e 4 le camere
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
• (Sottoobiettivo 1) Indice del volume telesistolico (ESVi, ml/m2) in tutte e 4 le camere
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
• (Sottoobiettivo 1) Indice del volume sistolico (SVi, ml/m2, ΔSVi è l'esito primario) in tutte e 4 le camere
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
• (Sottoobiettivo 1) Frazione di eiezione (LVEF,%) in tutte e 4 le camere
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
• (Sottoobiettivo 1) Deformazione longitudinale (LS, %)
  Al basale (per portatori di TTR V122I e controlli abbinati per età, sesso e razza) arruolati presso UT Southwestern
• (Obiettivo 2) Concentrazione di TTR
  Al basale per tutte e tre le coorti
• (Obiettivo 2) Concentrazione di RBP4
  Al basale per tutte e tre le coorti
• (Obiettivo 2) Concentrazione di oligomeri TTR mal ripiegati circolanti
  Al basale per tutte e tre le coorti
• (Obiettivo 2) Stabilità cinetica del TTR
  Al basale per tutte e tre le coorti

criterio di inclusione:

(Operatori V122I TTR (o non operatori abbinati))

Criterio di inclusione:

Uomini e donne di età compresa tra 30 e 80 anni che sono portatori di TTR V122I (o non portatori abbinati) senza storia di scompenso cardiaco (questo sarà valutato dal personale dello studio) e definito come: a) Nessuna storia di ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti per la gestione di HF; b) Senza un livello elevato di peptide natriuretico di tipo B ≥ 100 pg/ml o NT-proBNP ≥ 360 pg/ml nei 12 mesi precedenti; oppure c) Nessuna diagnosi clinica di scompenso cardiaco da parte del medico curante
Consenso informato firmato

criteri di esclusione: criteri:

Una storia auto-riferita o una storia clinica di scompenso cardiaco
Altre cause note di cardiomiopatia
Storia di amiloidosi cardiaca a catene leggere
Precedente infarto miocardico di tipo 1 (infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST {NSTEMI} o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST {STEMI})
Trapianto cardiaco
Peso corporeo >250 libbre
Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤30 ml/min/1.73 m2
Impossibilità di sottoporsi in sicurezza alla CMRI

(Per i partecipanti con V122I hATTR-CA sintomatico, registreremo probandi con HF dall'obiettivo 1 o pazienti con V122I hATTR-CA sintomatico dai tre siti di studio.)

Criterio di inclusione:

Uomini e donne di età compresa tra 30 e 80 anni che presentano hATTR-CA V122I sintomatico come determinato da una storia di scompenso cardiaco (questo sarà valutato dal personale dello studio) e definito come: a) Storia di ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti per la gestione dello scompenso cardiaco; b) Un livello elevato di peptide natriuretico di tipo B ≥ 100 pg/ml o NT-proBNP ≥ 360 pg/ml nei 12 mesi precedenti; oppure c) Una diagnosi clinica di scompenso cardiaco da parte di un medico curante.
Avere una diagnosi consolidata di hATTR-CA basata su a) Biopsia confermata dalla colorazione con rosso Congo (o equivalente) con tipizzazione tissutale mediante immunoistochimica o analisi spettrometrica di massa o microscopia immunoelettronica, OPPURE b) tecnezio-99m (99mTc)-pirofosfato positivo o - scansione con bifosfonati, combinata con criteri di laboratorio accettati senza proteina M anormale.
Sequenziamento del gene TTR che conferma la variante V122I
Consenso informato firmato

sponsor: Centro medico del sud-ovest dell'Università del Texas

contatti: Carolyn Kelly, Marina Militare MPH CCRC, 214-645-8040, [email protected]

investigatori: Justin L Grodin, MD MPH, UT sudoccidentale

sedi dei centri di prova: Stati Uniti

• Stati Uniti, New York
  Columbia University Medical Center
  Stephen Helmke, 212-932-4371, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Ohio
  Cleveland Clinic
  Timothy Engelman, [email protected]
  
  
• Stati Uniti, Texas
  Centro medico del sud-ovest dell'Università del Texas
  Carolyn Kelly, Marina militare MPH, [email protected]