data d'inizio: 1 aprile 2021
completamento previsto: Dicembre 2024
ultimo aggiornamento: Gennaio 17, 2023
fase di sviluppo:
Fase 1/Fase 2
taglia / iscrizione: 60
descrizione dello studio: This study is composed of three dosing plan stages. The initial stage of this trial is the dose-escalation stage. A modified dose-escalation 3+3 design will be utilized to identify a safe maximum tolerated dose (MTD) of STI-6129 in patients with relapsed or refractory systemic AL amyloidosis. After identification of the MTD, or the finding that the last dosing cohort is tolerated well (i.e., the maximum practical dose [MPD]), 12 patients will be enrolled to receive STI-6129 treatment at the MTD/MPD level to collect pharmacokinetic data ( the pharmacokinetic (PK) stage) to model a treatment schedule that achieves a stable effective serum concentration. Results from the dose-escalation stage and the pharmacokinetic stage will be analyzed to develop a treatment dose/schedule for treating 30 additional patients enrolled in the expansion stage.
Each patient enrolled will receive up to three 4-week cycles of STI-6129, unless a longer intermission is required. After the treatment period, patients will be monitored for up to a year.
risultati primari:
- Sicurezza e tollerabilità di STI-6129 nei pazienti con amiloidosi AL
Tipi, frequenze e gravità degli eventi avversi (AE) e le relazioni degli AE con il farmaco in studio; include eventi avversi gravi (SAE), neurotossicità, tossicità dose-limitanti (DLT) e anomalie di laboratorio
- Baseline fino al completamento dello studio fino a 14 mesi
risultati secondari:
- Tasso di risposta ematologica globale secondo i criteri di risposta della Tavola rotonda di consenso 2012
Baseline fino al completamento dello studio fino a 14 mesi
- Tassi di risposta degli organi (cardiaci, renali, epatici, sistema nervoso periferico) secondo i criteri di risposta della Consensus Round Table 2012
Baseline fino al completamento dello studio fino a 14 mesi
- Correlazione della risposta al trattamento (risposte d'organo e risposta ematologica) con la gravità della malattia basata sul sistema di stadiazione della Mayo Clinic rivisto nel 2012 per l'amiloidosi AL
Baseline fino al completamento dello studio fino a 14 mesi
- Livelli plasmatici dell'anticorpo totale più la tossina coniugata (STI-6129) e la tossina libera (Duostatin 5.2)
Dal giorno 1 al giorno 63
criterio di inclusione:
• Età idonea: 18+
• Sessi idonei: tutti
Criterio di inclusione:
Diagnosi confermata di amiloidosi AL mediante biopsia tissutale di un organo coinvolto o di un sito surrogato come il grasso addominale che dimostra la deposizione di amiloide mediante spettrometria di massa
La presenza di una catena leggera monoclonale nel siero
L'amiloidosi AL recidivante o refrattaria è definita come pazienti che hanno ricevuto ≥ 2 linee di trattamento. I pazienti devono aver ricevuto almeno un inibitore del proteasoma durante la precedente terapia. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con daratumumab o un precedente trapianto di cellule staminali rimangono eleggibili. I pazienti possono aver avuto una recidiva con la progressione della malattia o essere stati refrattari all'ultima linea di trattamento precedente. La progressione della malattia che si sviluppa > 60 giorni dopo l'ultima dose di un regime di trattamento in un paziente che ha ottenuto almeno una risposta parziale (PR) definisce una recidiva. L'amiloidosi sistemica refrattaria AL è definita come lo sviluppo della progressione della malattia durante la terapia con un regime di trattamento dell'amiloidosi anti-AL o entro 60 giorni dall'ultima dose di un regime di trattamento dell'amiloidosi anti-AL o il raggiungimento di una PR inferiore a ≥ 2 cicli
Malattia misurabile definita come la constatazione mediante analisi delle catene leggere libere da siero (FLC) che la differenza tra la FLC coinvolta e quella non coinvolta (dFLC) è ≥ 50 mg/L
Pulsossimetria ≥ 92% su aria ambiente
Stato delle prestazioni ECOG di 0, 1 o 2
Disposti a rispettare il programma dello studio e tutti gli altri requisiti del protocollo
Le donne in età fertile (FCBP) devono avere 2 test di gravidanza negativi prima del trattamento. Tutti i FCBP eterosessuali attivi e tutti i pazienti maschi eterosessuali attivi devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante lo studio
criteri di esclusione: criteri:
Amiloide vascolare isolata in una biopsia del midollo osseo o in un campione di plasmocitoma o coinvolgimento isolato dei tessuti molli (amiloidosi AL localizzata)
Presenza di amiloidosi non AL
Una diagnosi di mieloma multiplo
Una diagnosi di altri tumori maligni se il tumore ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni o non è in remissione completa. Fanno eccezione i carcinomi basocellulari o squamocellulari non metastatici della pelle o il cancro della prostata che non richiedono trattamento
Trattamento con un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 6 mesi prima dell'infusione pianificata di STI-6129, o malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva dopo il trapianto allogenico, o un requisito per ricevere attualmente una terapia immunosoppressiva dopo il trapianto allogenico
Stadio dell'amiloidosi AL Mayo Clinic revisionato > 3
Classe della New York Heart Association (NYHA)> 2
Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%
Pazienti con spessore medio della parete ventricolare sinistra ≥ 12 mm e/o spessore del setto intraventricolare > 25 mm all'ecocardiogramma in assenza di ipertensione o cardiopatia valvolare
I pazienti con NT-proBNP ≥ 1800 ng/L o BNP ≥ 400 ng/L, o cTNT ≥ 0.025 μg/L saranno esclusi nella fase di aumento della dose dello studio e potranno essere inclusi solo nelle fasi di farmacocinetica e di espansione dopo la valutazione da cardiologia e discussione con il principale sperimentatore in merito al rischio associato al trattamento
Risultati di laboratorio ematologici anormali al basale allo screening:
Emoglobina < 8.0 g/dl
Conta piastrinica < 50,000/μL
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/μL
Risultati anormali di laboratorio di chimica di base allo screening:
Creatinina sierica ≥ 2.0 mg/dL o clearance stimata della creatinina < 60 mL/min (usando l'equazione di Cockcroft-Gault)
Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale sierica > 1.5 volte ULN (ad eccezione dei pazienti in cui l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert)
INR o aPTT > 1.5x ULN entro 1 settimana prima dell'infusione di STI-6129, a meno che non si tratti di una dose stabile di un anticoagulante
Incinta o allattamento
Infezione batterica, virale o fungina attiva entro 72 ore dall'infusione di STI-6129; i pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici, agenti antimicotici o agenti antivirali rimangono eleggibili finché non vi è evidenza di infezione attiva
Hanno infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus della leucemia a cellule T umane di tipo 1 (HTLV1) o viremia da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o sono a rischio di riattivazione dell'HBV (a rischio di riattivazione dell'HBV è definito come positivo per l'antigene HBs, o positivo per gli anticorpi anti-HBc) o positivo per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV. L'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non deve essere rilevabile mediante test di laboratorio
QTcF > 470 msec su un ECG di base
Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio che metta il paziente a rischio inaccettabile se il paziente dovesse partecipare allo studio
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