Sicurezza, efficacia e farmacocinetica del tafamidis nei pazienti con amiloidosi mediata dalla transtiretina dopo trapianto cardiaco ortotopico

ID studio #: NCT05489523

condizione: Amiloidosi cardiaca da transtiretina

stato: reclutamento

L'amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CA) è una malattia inesorabilmente progressiva che può progredire fino allo scompenso cardiaco allo stadio terminale, punto in cui le terapie di silenziamento della produzione di transtiretina o di stabilizzazione della struttura recentemente approvate non forniscono alcun beneficio clinico. Per individui ben selezionati, il trapianto cardiaco è un'eccellente opzione terapeutica per migliorare la sopravvivenza. Storicamente, il trapianto di fegato concomitante è stato utilizzato per arrestare la progressione delle manifestazioni di amiloidosi da transtiretina (ATTR) non cardiache, in particolare per gli individui con genotipi TTR associati a neuropatia significativa. Tuttavia, nonostante ciò, i pazienti continuano a manifestare manifestazioni non cardiache progressive, in particolare gastrointestinali e neuropatiche, che possono avere un'influenza sostanziale sulla morbilità post-trapianto cardiaco. Il trapianto di fegato concomitante è anche associato a morbilità sostanziale e il suo futuro ruolo terapeutico è discutibile con le terapie recentemente stabilite per l'ATTR. Pertanto, vi è una chiara necessità insoddisfatta di determinare l'utilità e la sicurezza delle terapie mirate all'ATTR per i pazienti con recente trapianto cardiaco per ATTR-CA allo stadio terminale. L'ipotesi centrale di questa proposta è che nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di cuore per ATTR-CA in fase terminale, la terapia con tafamidis sarà efficace e ben tollerata. Puntiamo a determinare la sicurezza e l'efficacia di tafamidis in pazienti stabili che hanno subito un trapianto di cuore o un trapianto combinato di cuore/fegato per amiloidosi cardiaca ATTR (wild-type o variante). Lo studio proposto sarà uno studio clinico di intervento a braccio singolo con tafamidis. A causa dell'efficacia di tafamidis sia per ATTR-CA variante che per ATTR-CA wild-type, non c'è equilibrio clinico per un braccio placebo con comparatore inattivo. L'endpoint primario di questo studio sarà la variazione seriale nei livelli di transtiretina plasmatica (TTR) dal basale a 12 mesi a intervalli di 3 mesi. Gli endpoint secondari di questo studio includeranno variazioni seriali nelle valutazioni della neuropatia, indici di massa corporea modificati, eventi avversi incidenti specifici del trapianto e farmacocinetica di tafamidis. Le osservazioni di questo studio stabiliranno il ruolo dell'uso del tafamidis nella gestione dell'ATTR nei pazienti sottoposti a trapianto per ATTR-CA in fase terminale.

intervento: Tafamidis 61 MG

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05489523

ultimo aggiornamento: 22 Febbraio 2024

data d'inizio: 1 Maggio 2023

completamento previsto: 30 aprile 2025

ultimo aggiornamento: 18 Novembre 2023

fase di sviluppo: Fase 4

taglia / iscrizione: 25

descrizione dello studio: A. Obiettivo primario

Determinare la sicurezza e l'efficacia del tafamidis nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o trapianto combinato cuore/fegato per amiloidosi cardiaca ATTR (di tipo selvaggio o variante).

Ipotesi primaria. L'inizio dello stabilizzatore TTR, tafamidis, dopo il trapianto di cuore o di cuore/fegato per amiloidosi cardiaca ATTR (malattia di tipo selvaggio o variante) sarà associato a un aumento dei livelli plasmatici di transtiretina durante 12 mesi di terapia.

B. Obiettivi secondari

Determinare l'impatto del tafamidis sulle valutazioni tramite questionari seriali che quantificano e stabiliscono la gravità e le implicazioni cliniche del deterioramento neurologico motorio, sensoriale e autonomo nei partecipanti sottoposti a trapianto cardiaco per oltre 12 mesi.
Determinare l'impatto del tafamidis sulla valutazione tramite questionario seriale della limitazione dell'attività e della partecipazione sociale, della disautonomia e dello stato nutrizionale nei partecipanti sottoposti a trapianto cardiaco per oltre 12 mesi.
Determinare l'impatto del tafamidis sugli eventi avversi correlati al trapianto nei partecipanti sottoposti a trapianto cardiaco per oltre 12 mesi.
Stabilire la farmacocinetica del tafamidis nei partecipanti sottoposti a trapianto cardiaco per 12 mesi.

C. Tipo di studio/Progetto

Lo studio proposto sarà uno studio clinico di intervento a braccio singolo. A causa dell'efficacia osservata del tafamidis e di altre terapie sia per ATTRv che per ATTRwt, non c'è equilibrio clinico per un braccio placebo con comparatore inattivo.

D. Risultati attesi

Al termine di questo studio clinico, ci aspettiamo di stabilire l'efficacia e la sicurezza del tafamidis nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco per ATTR-CA. Inoltre, ci aspettiamo di aver dimostrato che il tafamidis avrà una farmacocinetica prevedibile e porterà a un miglioramento nei punteggi del questionario sulla polineuropatia e nell'mBMI. Tali risultati sarebbero importanti, perché giustificherebbero l'uso del tafamidis per arrestare la progressione dell'ATTR nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco per ATTR-CA avanzata.

Nello specifico, ci aspettiamo quanto segue:

Il tafamidis sarà sicuro e ben tollerato nella popolazione sottoposta a trapianto cardiaco, fornendo dati a supporto del suo utilizzo come agente terapeutico per arrestare la progressione delle manifestazioni extracardiache dell'amiloidosi TTR dopo trapianto cardiaco per ATTR-CA in fase terminale.
I livelli di TTR aumenteranno rispetto al basale alla visita dei 3 mesi e rimarranno stabili per tutto il resto del periodo di studio. Questo aumento del TTR sierico sarà paragonabile a quello osservato nello studio ATTR-ACT, riflettendo la stabilizzazione del TTR e l'efficacia del trattamento in questa popolazione di pazienti.
La valutazione seriale dei questionari Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 e R-ODS dimostrerà una malattia stabile a 12 mesi, misurata in base ai sintomi autonomici e alla qualità della vita.
Non si registrerà alcun aumento, rispetto al basale, nell'incidenza di rigetto cellulare acuto trattato, rigetto mediato da anticorpi, infezione attiva da CMV, vasculopatia dell'allotrapianto coronarico o disturbo linfoproliferativo post-trapianto a seguito della terapia stabilizzante TTR concomitante con tafamidis.
La farmacocinetica plasmatica dell'acido libero del tafamidis nella popolazione sottoposta a terapia ormonale sostitutiva sarà simile a quella osservata in studi precedenti su volontari sani.

risultati primari:

• Variazione seriale rispetto al basale nei livelli plasmatici di TTR a 12 mesi
  Variazione seriale rispetto al basale nei livelli plasmatici di Time in Therapeutic Range (TTR) a 12 mesi viene misurata a intervalli di 3 mesi. La stabilità del tetramero TTR viene misurata utilizzando un test immunoturbidimetrico. L'aumento dei livelli plasmatici di TTR indica la stabilità del tetramero TTR.
• Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi
  

risultati secondari:

• Variazione seriale rispetto al basale nel Norfolk QoL-DN a 12 mesi
  Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi
• Variazione seriale rispetto al basale nella scala di disabilità complessiva (R-ODS) di Rasch a 12 mesi
  Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi
• Variazione seriale rispetto al basale nel punteggio composito dei sintomi autonomici (COMPASS-31) a 12 mesi
  Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi
• Variazione seriale rispetto al basale dell'indice di massa corporea modificato (mBMI) a 12 mesi
  Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi
• Numero di eventi avversi specifici del trapianto
  12 mesi
• Numero di eventi avversi specifici del trapianto epatico o renale
  12 mesi
• Concentrazione plasmatica allo stato stazionario di tafamidis in pazienti sottoposti a HT per ATTR-CA in fase terminale
  Baseline, 3, 6, 9 e 12 mesi

criterio di inclusione:

criteri di esclusione: criteri:

Ha assunto in precedenza inotersen negli ultimi 180 giorni, patisiran negli ultimi 90 giorni, tafamidis negli ultimi 14 giorni o diflunisal negli ultimi 14 giorni.
Partecipazione a una sperimentazione clinica per terapie mirate all'ATTR.
Ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 15 ml/min/1.73 m2
Ha una nota amiloidosi leptomeningea o AL
Ha una malattia linfoproliferativa post-trapianto attiva
Escludendo i tumori cutanei non melanomatosi, presenta una neoplasia maligna attiva.
Ha un'infezione attiva da epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana o citomegalovirus (CMV). Per il CMV, non sono esclusi lo stato di esposizione del donatore/ricevente e la precedente malattia da CMV trattata con dosi stabili di terapie antivirali.
Presenta una disfunzione dell'allotrapianto cardiaco definita da frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante ecocardiogramma negli ultimi 3 mesi
È stato trattato per rigetto acuto cellulare o mediato da anticorpi negli ultimi 3 mesi
Ha i criteri per soddisfare la nomenclatura standardizzata della Società Internazionale per i Trapianti di Cuore e Polmoni per la grave vasculopatia dell'allotrapianto coronarico ("ISHLT CAV3")

sponsor: Centro medico del sud-ovest dell'Università del Texas

investigatori: Dott. Justin Grodin, UT Centro medico sud-occidentale

sedi dei centri di prova: Stati Uniti

• Stati Uniti, Texas
  UT Southwestern Medical Center
  Amir Mehdizadeh, 214-648-4359, [email protected]