Esplorazione dei biomarcatori nell'amiloidosi ereditaria della transtiretina

ID studio #: NCT05929209

condizione: Amiloidosi ereditaria da transtiretina

stato: reclutamento

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv, v per variante) è una condizione sistemica grave ed eterogenea dovuta a mutazioni nel gene della transtiretina (TTR).

La disponibilità di terapie modificanti la malattia ha portato all’urgente necessità di disporre di biomarcatori affidabili in grado di valutare la gravità clinica della malattia e di monitorare l’efficacia del trattamento farmacologico. Allo stesso tempo, sono necessari marcatori precoci dell’esordio clinico dell’amiloidosi ATTRv nei soggetti presintomatici per consentire un inizio precoce della terapia anti-amiloide.

In questo progetto i ricercatori cercano di raggiungere tre obiettivi principali: identificare e validare i biomarcatori della gravità della malattia nei pazienti sintomatici; stabilire biomarcatori di insorgenza della malattia dell'amiloidosi ATTRv nei soggetti presintomatici; esplorare nuovi meccanismi patogenetici alla base di questo disturbo multisistemico, come la disfunzione mitocondriale e la risposta immunitaria.

intervento: Valutazione dei biomarcatori di malattia

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05929209

ultimo aggiornamento: Dicembre 31, 2023

data d'inizio: 1 Maggio 2023

completamento previsto: 30 aprile 2026

ultimo aggiornamento: Luglio 3, 2023

fase di sviluppo: Non Applicabile

taglia / iscrizione: 80

descrizione dello studio: L'amiloidosi ereditaria da transtiretina è una condizione sistemica grave ed eterogenea dovuta a mutazioni nel gene della transtiretina (TTR). Questa malattia neurogenetica autosomica dominante è caratterizzata da un'esordio nell'età adulta con penetranza variabile e da una deposizione extracellulare di amiloide in diversi organi con un coinvolgimento prevalente del sistema nervoso periferico somatico e autonomo (PNS).

Allo stesso tempo, il cuore, i reni, il sistema gastrointestinale e gli occhi sono spesso coinvolti, portando a una malattia multisistemica pericolosa per la vita con un’enorme variabilità clinica e decorso, e morte in media entro 10 anni. La prevalenza della malattia è molto variabile tra paesi endemici e non endemici e la prevalenza globale varia da 5.526 a 38.468. Tuttavia, i numeri reali di ATTRv potrebbero essere addirittura più alti, considerando le diagnosi mancanti e i portatori presintomatici regolarmente seguiti in ciascun centro. Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da un cambiamento significativo nella gestione della malattia dovuto ad una più approfondita conoscenza delle correlazioni fenotipo-genotipo e, soprattutto, alla disponibilità di terapie modificanti la malattia (DMT). Ciò solleva la necessità di biomarcatori affidabili della malattia, al fine di monitorare l’efficacia del trattamento farmacologico e la progressione della malattia ma anche per identificare l’insorgenza della malattia nei portatori presintomatici delle varianti patogene del gene TTR.

Mentre sono stati fatti enormi progressi nella diagnostica e nel trattamento dell’ATTRv, i progressi nell’identificazione di biomarcatori utili per valutare la gravità della malattia e l’efficacia degli approcci farmacologici non sono stati finora paralleli a questi. Una volta stabilita la diagnosi molecolare, i pazienti ATTRv vengono valutati nella pratica clinica e negli studi clinici attraverso scale cliniche quali il sistema di stadiazione Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP), il Polyneuropathy Disability (PND), il Neuropathy Impairment Score (NIS) e il suo punteggio sottoinsieme, il punteggio NIS-arti inferiori (NIS-LL) e il questionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Tuttavia, queste scale puramente cliniche rilevano un cambiamento solo quando i pazienti hanno già progredito clinicamente. Sarebbe auspicabile disporre di misure di esito per trattare efficacemente i pazienti presintomatici ad alto rischio di futuro peggioramento clinico.

Inoltre, lo studio del coinvolgimento extraneurologico nell'ATTRv può aiutare a identificare i biomarcatori della gravità della malattia e far luce su nuovi percorsi patogenetici generali e specifici oltre a quelli già noti. In questo contesto, la catena leggera del neurofilamento (NfL), una proteina citoplasmatica neuronale altamente espressa negli assoni mielinizzati di grosso calibro, è emersa come un buon candidato come biomarker della malattia nell’ATTRv, suggerendo un ruolo chiave nel monitoraggio della progressione della malattia.

Fornendo informazioni sulle piccole fibre somatiche e autonomiche, la biopsia cutanea sembra essere un esame minimamente invasivo in grado di rivelare cambiamenti patologici diversi anni prima della comparsa dei sintomi. Il muscolo scheletrico può essere coinvolto secondariamente nell'amiloidosi ATTRv, come già descritto per altre neuropatie ereditarie. In questo contesto, la risonanza magnetica muscolare può rappresentare uno strumento utile per valutare la progressione della patologia.

Lo scopo principale del nostro studio è la definizione e validazione di biomarcatori di gravità della malattia in pazienti sintomatici, in grado di descrivere la storia naturale della malattia e di monitorare l’efficacia dei trattamenti farmacologici attualmente disponibili o da valutare in futuri studi clinici. Allo stesso tempo, i ricercatori mirano a identificare criteri misurabili in grado di identificare precocemente l'insorgenza della malattia nei soggetti presintomatici. Infine, i ricercatori esploreranno nuovi meccanismi potenzialmente patogenetici associati all'ATTRv, come la disfunzione mitocondriale e il ruolo dell'infiammazione, al fine di identificare una base logica per future strategie terapeutiche innovative.

risultati primari:

• Biomarcatori circolanti di malattia nell’amiloidosi ATTRv
  Validation of serum biomarkers of disease (DJ-1, cystatin C, calbindin, uromodulin, GDF-15 and NfL) in patients with ATTRv (baseline assessment). Change from baseline in serum levels of disease biomarkers (DJ-1, cystatin C, calbindin, uromodulin, GDF-15 and NfL) at different time points through week 96.
• Riferimento, settimane 24, 48, 72, 96
  Biomarcatori neuropatologici nell’amiloidosi ATTRv
  Valutazione di base della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). Variazione rispetto al basale della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) alla settimana 96.
• Riferimento, settimana 96
  Biomarcatori radiologici (MRI muscolare) nell'amiloidosi ATTRv
  Valutazione di base del punteggio di infiltrazione grassa totale e delle sequenze STIR. Variazione rispetto al basale del punteggio totale di infiltrazione grassa e delle sequenze STIR alla settimana 96.
• Riferimento, settimana 96
  Biomarcatori circolanti di malattia in individui presintomatici
  Variazione rispetto al basale dei livelli sierici dei biomarcatori della malattia (DJ-1, cistatina C, calbindina, uromodulina, GDF-15 e NfL) in diversi momenti fino alla settimana 96.
• Riferimento, settimane 24, 48, 72, 96
  Biomarcatori neuropatologici nei soggetti presintomatici
  Valutazione di base della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). Variazione rispetto al basale della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) alla settimana 96.
• Riferimento, settimana 96
  Biomarcatori radiologici (MRI muscolare) in individui presintomatici
  Valutazione di base del punteggio di infiltrazione grassa totale e delle sequenze STIR. Variazione rispetto al basale del punteggio totale di infiltrazione grassa e delle sequenze STIR alla settimana 96.
• Riferimento, settimana 96
  

risultati secondari:

• Profilo infiammatorio nell'amiloidosi ATTRv
  Riferimento, settimana 96
• Disfunzione mitocondriale nell'amiloidosi ATTRv
  Linea di base

criterio di inclusione:

criteri di esclusione: criteri:

Incapacità di comprendere o riluttanza a seguire i requisiti dello studio, inclusa la partecipazione al centro studi, il completamento dei questionari e la partecipazione ai test di laboratorio come previsto dal protocollo
Impossibilità di sottoscrivere un consenso informato
Gravi malattie psichiatriche

sponsor: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

contatti: Guido Alessandro Primiano, +39 0630154279, [email protected]

sedi dei centri di prova:

• Italia, ID
  Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
  Guido Alessandro Primiano, +39 0630154279, [email protected]