APG-2575 in combinazione con nuovi regimi terapeutici in soggetti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

ID studio #: NCT04942067

condizione: Mieloma multiplo, amiloidosi

stato: reclutamento

scopo:

Questo è uno studio di Fase Ib/II, in aperto, multicentrico che valuta la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia e la farmacodinamica/farmacodinamica di APG-2575 in combinazione con Pd/DRd in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario (RR) ( MM). Lo studio consiste in fasi di aumento della dose e di espansione della dose. Lo studio si compone di comincerà con 2 bracci indicati di seguito, entrambi i bracci sono indipendenti

intervento: APG-2575+ Pd, APG-2575 + DRd

risultati: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04942067

ultimo aggiornamento: 22 Febbraio 2024

data d'inizio: Dicembre 23, 2021

completamento previsto: Dicembre 1, 2024

ultimo aggiornamento: Ottobre 25, 2023

fase di sviluppo: Fase 1/Fase 2

taglia / iscrizione: 108

descrizione dello studio: Questo è uno studio di Fase Ib/II, in aperto, multicentrico che valuta la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia e la farmacodinamica/farmacodinamica di APG-2575 in combinazione con Pd/DRd in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario (RR) ( MM). Lo studio consiste in fasi di aumento della dose e di espansione della dose. Lo studio si compone di comincerà con 2 bracci indicati di seguito, entrambi i bracci sono indipendenti.

Braccio A: APG-2575 sarà somministrato in combinazione con Pd per determinare l'MTD e /RP2D di APG-2575 in soggetti con R/R MM.

Il design 3+3 sarà utilizzato nella fase di aumento della dose di APG-2575 in combinazione con Pd. La dose target iniziale di APG-2575 è 400 mg (livello di dose; DL1) e sarà aumentata nelle coorti successive a 600 mg (DL2), 800 mg (DL3) di conseguenza. La riduzione della dose a 200 mg (DL-1) è accettabile se l'APG-2575 alla dose di 400 mg non può essere tollerato. Questo disegno basato su regole procede con coorti di tre pazienti. Se nessuno dei tre pazienti arruolati in DL1 presenta una DLT, altri tre pazienti verranno trattati in DL2 e così via. Tuttavia, se un paziente presenta una DLT, altri tre pazienti verranno trattati allo stesso livello di dose. L'aumento della dose continua fino a quando almeno due pazienti in una coorte da tre a sei pazienti sperimentano la DLT. La MTD è convenzionalmente definita come il livello di dose più alto al quale ≤ 33% dei pazienti sperimenta DLT. Un livello di dose più elevato dovrebbe essere preso in considerazione dopo un'analisi completa dei dati di sicurezza nel contesto di 800 mg che possono essere ben tollerati, altrimenti, 800 mg (DL3) dovrebbero essere considerati come MTD (Braccio A). RP2D (Arm A) sarà determinato in base al profilo di efficacia e sicurezza di APG-2575 in combinazione con Pd.

I pazienti riceveranno APG-2575 alla dose target una volta al giorno per 28 giorni più pomalidomide (4 mg) dal giorno 1 al giorno 21 e desametasone (40 mg per i pazienti di età ≤ 75 anni o 20 mg per i pazienti di età > 75 anni) il giorno 1, 8, 15 e 22 di un ciclo ripetuto di 28 giorni

risultati primari:

• Tossicità limitante la dose
  La DLT sarà definita in base al tasso di eventi avversi di grado 3-5 correlati al farmaco sperimentati nelle prime 6 settimane (2 cicli) del trattamento in studio. Questi saranno valutati tramite CTCAE versione 5.0
• 28 giorni
  

criterio di inclusione:

Criterio di inclusione:

≥ 18 anni di età

Pazienti con MM (per braccio A e braccio B): pazienti con MM recidivante/refrattario secondo i criteri IMWG 2016, precedentemente trattati con almeno 1 ma non più di 4 linee di terapia precedenti per MM. Il MM refrattario, invece, è definito come una malattia che progredisce con la terapia di salvataggio o progredisce entro 60 giorni dall'ultimo trattamento.

Pazienti con amiloidosi AL (SOLO per il braccio C): Pazienti con amiloidosi AL quando incontrano:

io. Con la diagnosi istochimica basata sul rilevamento mediante microscopia polarizzante di materiale birifrangente verde in campioni di tessuto macchiati di rosso Congo, il tipo deve essere stato confermato inequivocabilmente.

ii. avere un coinvolgimento sintomatico degli organi. Solo la porpora e/o la sindrome del tunnel carpale non sono accettabili.

iii. avere almeno una precedente linea di terapia sistemica per AL. Sono idonei i pazienti che non raggiungono almeno un PR per la terapia di prima linea in 3 mesi.

iv. Tutti i pazienti con MM/AL devono avere una malattia misurabile di amiloidosi AL come definita da almeno UNO dei seguenti:

Proteina monoclonale sierica ≥ 1.0 g/dl mediante elettroforesi delle proteine
>200 mg di proteine ​​monoclonali nelle urine durante l'elettroforesi di 24 ore
Concentrazione differenziale sierica di FLC (dFLC, differenza tra catena leggera libera [FLC] che forma amiloide [coinvolta] e non amiloide che forma [non coinvolta]) > 5 mg/dL; OPPURE FLC sierico di 7.5 mg/dL a condizione che il rapporto κ/λ FLC sia anormale (κ/λ <0.26 per i pazienti con λ FLC monoclonale, κ/λ >1.65 per i pazienti con κ FLC monoclonale).
Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2
Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

Adeguata funzione ematologica definita come:

ANC ≥1.0 ​​x 10^9/L indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
Emoglobina ≥ 8 g/dl senza trasfusione o supporto di fattori di crescita entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
Conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L senza supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio (per pazienti con MM); o conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L o ≥ 50 x 10^9/L se il coinvolgimento del midollo osseo è indipendente dal supporto trasfusionale in entrambi (per i pazienti con amiloidosi AL).

Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

AST e ALT < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
Clearance della creatinina >30 ml/min (per pazienti con MM); o Creatinina ≤3 mg/dL e CrCL ≥25 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (per pazienti con amiloidosi AL)
Bilirubina < 1.5 x ULN (tranne se considerata secondaria alla sindrome di Gilbert e principalmente a bilirubinemia indiretta)
PT/INR ≤2 x ULN e PTT (o aPTT) ≤2 x ULN
Soggetti di sesso femminile con potenziale non riproduttivo (ovvero, in post-menopausa per storia: assenza di mestruazioni per ≥ 2 anni; o storia di isterectomia; o storia di legatura bilaterale delle tube; o storia di ovariectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
Soggetti maschi e femmine che accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (p. es., preservativi, protesi, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
Capacità di completare i questionari da soli o con assistenza (solo per pazienti con amiloidosi AL)

criteri di esclusione: criteri:

pazienti affetti da MM con MM di nuova diagnosi, precedentemente non trattati per MM o trattati solo con cure palliative localizzate o steroidi inferiori all'equivalente di desametasone 40 mg al giorno per 4 giorni). I pazienti con amiloidosi AL con amiloidosi AL non sono stati trattati con alcuna terapia sistemica, o con mieloma multiplo clinicamente manifesto di amiloidosi AL, ovvero criteri CRAB originali. L'entità della plasmacitosi midollare non è proibitiva.
Il soggetto ha ricevuto una terapia antineoplastica entro 2 settimane prima della data di inizio del trattamento in studio
Il soggetto ha precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche (indipendentemente dalla tempistica)
I soggetti che intendono sottoporsi a un trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia in questo studio, cioè, questi soggetti non dovrebbero essere arruolati per ridurre il carico di malattia prima del trapianto.
Terapia diretta a BCL-2 entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio. (È consentita la terapia diretta a BCL-2 più di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).
Solo per il braccio A/C: i soggetti mostrano evidenza di intolleranza a pomalidomide, definita come soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di qualsiasi evento avverso correlato al precedente trattamento con pomalidomide
Solo per il braccio B: i soggetti mostrano evidenza di intolleranza a daratumumab o lenalidomide, definita come soggetti che hanno interrotto il trattamento a causa di qualsiasi evento avverso correlato al precedente trattamento con daratumumab o lenalidomide
Pazienti con qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata, inclusa ma non limitata a infezione attiva da virus dell'epatite B o C, positiva al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota
Il soggetto ha una neuropatia periferica di grado ≥ 3, tranne quella causata dall'amiloidosi AL
Il soggetto è affetto da leucemia plasmacellulare (plasmacellule circolanti >2.0*10^9/L secondo la diagnosi differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee)
Plasmaferesi <35 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
Mancato recupero completo (ovvero, tossicità di grado ≤ 1) dagli effetti reversibili del precedente trattamento per l'amiloidosi MM o AL
Incapacità di deglutire compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa
Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, come aritmia incontrollata (compreso l'intervallo QT corretto di Frederica (QTc) ≥470 msec) o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
Intervento chirurgico maggiore entro ≤ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio, radioterapia ≤ 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima dose di APG -2575
Infezione recente che richiedeva un trattamento sistemico completata ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
Vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'inizio dell'APG-2575 (per la sicurezza dei pazienti, i pazienti potrebbero ricevere la vaccinazione COVID-19 prima o durante il periodo di studio giudicato vantaggioso dall'operatore sanitario)
Il soggetto presenta tumori maligni concomitanti o recenti ≤ 1 anno prima della registrazione ad eccezione di: cancro della pelle a cellule basali o squamose, qualsiasi carcinoma in situ. NOTA: se c'è una storia o una precedente patologia maligna, non devono ricevere altri trattamenti specifici per il loro cancro.
Richiede un trattamento con un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A
Disturbi emorragici noti (ad esempio, la malattia di von Willebrand) o emofilia
Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
Qualsiasi altra condizione o circostanza che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio

sponsor: Ascentage Pharma Group Inc.

contatti: Angela Kaiser, 301-509-0357, [email protected]

investigatori: Yifan Zhai, MD, PhD,Ascentage Pharma Group Inc.

sedi dei centri di prova:

• Stati Uniti, Florida
  Mayo Clinic
  
  
• Stati Uniti, New York
  Centro medico Weil Cornell
  
  
• Stati Uniti, Ohio
  Ospedali della clinica di Cleveland